Highschool of the Dead berlatar belakang Jepang saat ini, dimulai saat planet ini dilanda pandemi fatal yang mengubah orang menjadi zombie, secara halus disebut dari karakter utama sebagai "Mereka" (?? Yatsura?).
Alur ceritanya mengikuti sejumlah siswa sekolah menengah (serta perawat perguruan tinggi) saat mereka menghadapi peristiwa bencana di seluruh dunia yang disebut "Wabah". Mereka juga harus menghadapi risiko lebih lanjut dari kejatuhan sosial, dalam jenis orang yang selamat yang berbahaya, dan potensi kerusakan kode moral khusus mereka saat para pemeran mencoba untuk selamat dari kiamat zombie. Dimulai di HS, para murid pergi ke kota di mana mereka harus berurusan dengan murid-muridnya dan seorang guru yang tercemar. Mereka memelihara seekor anjing dan juga seorang gadis kecil, dan menilai orang-orang yang selamat di rumah mereka. Setelah itu, mereka akhirnya menuju ke sekolah dasar yang diduga merupakan zona aman, melewati kantor polisi, dan terakhir di pusat perbelanjaan.
