Yu ☆ Gi ☆ Oh! Arc-V berpusat di sekitar Yuuya Sakaki, seorang Duelist Hiburan misterius yang dikenal sebagai "The Phantom" bersama dengan tiga kepribadian lainnya: Yuuto, Yuugo, dan Yuuri. Dia dikejar oleh Leo Corporation karena meretas Solid Vision mereka dengan sistem massal dan menggunakannya untuk tujuannya sendiri.
Saat dalam pelarian, ia bertemu Yuzu Hiiragi, putri kepala sekolah Sekolah Syu Zo Duel yang berada di ambang kebangkrutan dan menipu Yuuya dalam kontrak untuk menjadi guru di sekolahnya. Namun, sebelum Yuuya bisa mengajar di sekolah, ia terlebih dahulu harus menemukan kartu bernama Genesis Omega Dragon yang katanya akan menentukan nasib dunia yang juga terhubung dengan ingatannya yang tersebar.
Cerita berlatar dalam versi alternatif Miami City di mana Leo Corporation, dijalankan oleh presidennya Reiji Akaba, mendominasi sebagian besar sistem Solid Vision di seluruh kota. Tersebarnya Solid Vision perusahaan secara masal tidak hanya melahirkan “Action Duels” tetapi juga membantu memperbaiki kota dalam menyelamatkan nyawa dan memperbaiki kerusakan jika terjadi bencana, menjadi vital
